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新冠病毒长这样 我国揭示首个新冠病毒全病毒精细结构

原标题:SARS-CoV-2长这样!浙江大学第一医院李兰娟院士团队和清华大学李赛研究团队共同揭示了世界首例SARS-CoV-2病毒的精细结构

来源:城市快报

新冠肺炎的肺炎疫情已经成为全球最严重的公共卫生突发事件,科学家们一直在努力揭开其神秘面纱:为什么SARS-CoV-2传染性如此之强?具体是什么样子的?人类如何克服?

2020年9月14日,浙江大学医学院附属第一医院传染病诊断与治疗国家重点实验室李兰娟院士课题组与清华大学生命学院研究员李赛课题组紧密合作,在国际权威学术期刊《细胞,影响因子38.637》上发表报告,在线发表题为《SARS-cov-2病毒的分子结构》的研究成果, 这是世界上第一次对真正的新型冠状病毒的三维精细结构进行分析,达到了前所未有的分辨率,原位揭示了尖峰蛋白的天然结构和分布特征,以及病毒中核糖核蛋白复合体的结构和分子组装机制。 深入了解SARS-CoV-2的生物学特性、疫苗设计和抗病毒药物研发具有重要意义

该研究成果的第一作者是浙江大学第一医院传染病诊断与治疗国家重点实验室研究员姚航平、吴南平,清华大学宋雨桐、陈勇、许嘉璐,李兰娟院士、李赛研究员为通讯作者。

全球首个揭示新冠病毒全病毒三维精细结构及核糖核蛋白复合物的分子组装

疫情初期,李兰娟院士带领团队开展病毒生物学研究。研究人员一方面想搞清楚SARS-CoV-2等冠状病毒与普通流感病毒是否存在结构差异,另一方面疫苗的研发也需要分析病毒的精细结构。因此,依托浙江大学第一医院国家传染病医学中心的领先病毒学研究能力和清华大学生命科学学院强大的结构生物学基础,双方联手开展了四个半月的科研,取得了重大突破。

世界上第一个SARS-CoV-2病毒结构

人类对SARS-CoV-2有了更好的认识

分析整个病毒的精细结构并不容易!病毒学研究需要有效灭活病毒。在这个过程中,化学灭活剂的不当使用可能会破坏病毒结构。如何有效灭活病毒,保证结构完整?科研团队用“秘密武器”,用特殊的制样技术解决了这个问题。2020年1月19日起,杭州首例确诊病例入住浙江大学第一医院,与临床治疗同时开始科研。

李兰娟院士的团队通过体外培养和有效灭活从一名危重患者中分离出的病毒株,对2294个病毒颗粒进行了连续的“高分辨率CT扫描”,从而在电子显微镜下发现了病毒最清晰的真实结构。它看起来像太阳,它的形状与其他冠状病毒没有什么不同。获得了病毒的确切大小和形状、表面尖峰蛋白的天然构象和分布以及病毒内部核糖核蛋白复合物的结构和组装形式

在此之前,国际上对SARS-CoV-2结构的研究大多集中在某个蛋白质分子上,这是世界上第一个成功揭示SARS-CoV-2病毒真实三维结构的研究,并重建了目前世界上最清晰的有代表性的三维病毒模型,使“看不见的敌人”能够清晰地展现在世人面前,这对疫苗和抗体的研发、抗病毒药物的设计和筛选、疫情防控的宣传、科普教育都具有重要意义。

研究病毒

揭示病毒表面的自然结构

对疫苗和抗病毒药物的研发具有重要意义

冠状病毒因其冠状外围而得名。病毒表面的这些冠状物称为尖峰蛋白,是糖蛋白,是我们能看到的最直观的病毒结构。它的作用是感染细胞,可以说是病毒进入人体细胞的“钥匙”。没有尖峰蛋白,病毒不会传染。

目前对SARS-CoV-2刺突蛋白的研究大多是体外重组,但研究工作是直接针对病毒进行的,对新型冠状病毒表面刺突蛋白的天然结构和分布进行了原位分析。研究人员发现,SARS-CoV-2的尖峰蛋白可以像“链锤”一样在病毒表面自由摆动,上端粗下端细,有助于病毒灵活地“抓住”细胞表面,并与之结合入侵细胞,感染人体。也许SARS-CoV-2已经意识到自己已经成为全人类健康的公敌。研究人员还发现,它的穗蛋白的取向也很有趣,他知道如何“保护自己”。

如果把穗蛋白比作一把伞,伞的张开叫“上”,伞的合上叫“下”。当尖峰蛋白上来的时候,就像是亮出了自己的武器,大喊“我要感染细胞了!”这时,如果人体细胞不幸被刺,就有感染的危险。当尖峰蛋白下去的时候,就像是收起了武器,避免被身体打败。发现SARS-CoV-2中97%的尖峰蛋白是向下的,这成为它不容易被抗体和药物打败的原因之一。

新冠病毒的分子结构。SARS-CoV-2病毒体具有代表性的冷冻电镜断层成像照片(A);通过构建RBD“向下”(橙色)和1个RBD“向上”(红色)构象的融合前的S蛋白、脂质包膜(灰色)和核糖核蛋白复合物RNPs(黄色)的模型来重现SARS-CoV-2全病毒三维结构(B);精确计数了每个病毒粒子的刺突蛋白和RNP的数量(C); 揭示最具有代表性的RBD“向下”的S蛋白构象。

目前已经开发出来的基因工程疫苗都是基于体外重组表达的尖峰蛋白的研究成果。这种疫苗和原位病毒有区别吗?开发的疫苗对病毒有效吗?研究小组进一步通过质谱分析了棘蛋白的糖基化组成,发现体外重组表达的棘蛋白的糖基化修饰与病毒原位状态下的棘蛋白高度相似,对病毒灭活疫苗、基因工程重组疫苗和中和抗体的研发具有重要的指导意义。

SARS-CoV-2为什么能在环境中长期存活

可能与“病毒魂”的构成有关

除了尖峰蛋白,作为SARS-CoV-2内部结构核心的核糖核蛋白复合物也在这项研究中取得了重要进展。核糖核蛋白复合体是病毒核酸和蛋白质的结合体,其中储存着病毒的所有遗传信息,可以调节病毒的生物学特性,可以称为“病毒的灵魂”。

核糖核蛋白复合体RNPs的天然结构和组装机制。它显示了RNP两种不同类型的超微结构:六聚体(橙色方框)和四聚体(红色方框);7个RNP包裹在病毒包膜(灰色)中,形成“巢蛋”状六聚体组装体,4个RNP包装成无膜四聚体组装体(下图);RNP六聚体组装成球形病毒,而四聚体组装成椭圆形病毒。

此前的研究发现,SARS-CoV-2中RNA的长度是同类病毒中最长的,达到病毒本身直径的100倍。因此,病毒如何将长度为其100倍的核糖核酸无缠结、打结、断裂和完好无损地放入体内仍是一个未解之谜。该研究小组率先发现了病毒管腔内核糖核蛋白复合体的天然结构和组装机制,并解释了SARS-CoV-2是如何在80 nm的管腔内组装并积累了一条长度为30Kb的单链核糖核酸的。最初,这些复合体像珠子一样将核糖核酸组织在一起,并在病毒中有序排列,不仅解决了在有限的空间内储存超过自身容量的核糖核酸的问题,而且增强了病毒本身的结构,使其能够承受体外复杂环境中各种物理化学因素破坏的挑战,这也可以用来解释SARS-CoV-2在外部环境中长期存活的一个重要因素。

通讯员王蕊·胡小凤·潘雷

负责编辑:吴晓东

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